Отбирая картины для своего собрания, Щукин не прислушивался ни к мнению авторитетов, ни к восприятию широкой публики, доверяя лишь своему острому глазу и некоему внутреннему чутью. Говорили, что когда он ездит в Париж покупать картины, художники прячут свои наиболее удачные работы, так как Щукин непременно выбирает самые лучшие из них. А сам коллекционер сформулировал принцип выбора картин так: «Если, увидев картину, ты испытываешь психологический шок, - покупай ее».

Начало нового века принесло в семью Сергея Щукина череду трагических событий. Самоубийство младшего сына, скоропостижная смерть любимой жены, трагический уход из жизни запутавшегося в долгах брата Ивана, и, наконец, самоубийство 21-летнего сына Григория. В ночь, когда скончалась Лидия Григорьевна, Щукин принял решение передать коллекцию в дар городу Москве. В 1908 году он составил завещание о передаче коллекции, но с условием, чтобы собрание хранилось и экспонировалось целиком. В противном случае коллекция должна была перейти наследникам Щукина. Таким образом, Сергей Иванович пытался уберечь свое детище от произвольного обращения и продажи картин поодиночке.

Именно тогда, в 1908 году, после пережитых страшных потерь, Сергей Иванович целиком ушел в свою коллекцию, видя в ней единственную отдушину, единственную отраду.

К этому времени в собрании С.И. Щукина насчитывалось 80 картин. В 1913 году их стало уже 222.

Весной 1912 года Сергей Иванович приобретает работы импрессионистов из коллекции брата Петра Ивановича Щукина. Среди них - знаменитая «Обнаженная» Ренуара.

Одной из наибольших привязанностей С.И. Щукина в искусстве становится Анри Матисс. Впервые работы этого мастера поразили его на Парижской выставке 1905 года, где они встретили полный афронт со стороны широкой публики. Щукин же пришел в восхищение. Он решил установить непосредственный контакт с художником и в 1906 году впервые побывал в его мастерской. С тех пор Сергей Иванович стал постоянным покупателем произведений художника. К 1914 году в щукинской коллекции насчитывалось 37 картин Матисса, не считая панно «Танец» и «Музыка», выполненных для декоративного оформления лестницы в особняке С.И. Щукина.

В отличие от подавляющего большинства коллекционеров С.И. Щукин не гнался за модой, за громкими именами. Он приобретал те вещи, которые, по его мнению, были отмечены печатью таланта и новаторского поиска. Щукин обладал редким даром, который Пушкин когда-то назвал «чутьем изящного». Мы можем лишь поражаться безошибочности этого чутья, потому что все его приобретения (за ничтожно малым исключением) не только с честью выдержали испытание временем, но и составили славу и гордость Музея имени Пушкина в Москве и Государственного Эрмитажа в Санкт-Петербурге.

Но Щукин не только сумел распознать, купить и привезти в Россию произведения западного искусства, которым сегодня нет цены. Огромная заслуга Сергея Ивановича состоит в том, что он был горячим пропагандистом этого искусства и, дав возможность близко, досконально познакомиться с ним талантливой, ищущей художественной молодежи России, способствовал развитию новых направлений, новых форм в отечественном искусстве.

Весной 1909 года двери дома №8 в Большом Знаменском переулке впервые распахнулись для тех, кто стремился познакомиться с собранием Щукина. С тех пор каждое воскресенье в 10 часов утра Сергей Иванович встречал посетителей в вестибюле своего особняка. Чуть ли не вся московская интеллигенция прошла через увешанные картинами залы. Большинство посетителей составляли художники, поэты, писатели, профессура, но главным образом – творческая молодежь, студенты Московского училища живописи, ваяния и зодчества. Для лучшего размещения коллекции ее хозяин поручил архитектору Кекушеву перестроить дом в Большом Знаменском переулке и пристроить к нему два флигеля.

Большим ударом для Щукина была обусловленная войной невозможность дальнейшего пополнения коллекции. Связи России с Европой оказались прерванными, Россия стояла на пороге глобальных перемен.

После февраля 1917 года Сергей Иванович Щукин стал членом Московского совета по делам искусств, куда входили художники, архитекторы, искусствоведы и коллекционеры. А в начале 1918 года было принято решение превратить дом Щукина в Большом Знаменском переулке в музей современного искусства и без промедления открыть его для широких народных масс (декрет о переходе коллекции в собственность государства был подписан В.И. Лениным позже, 10 декабря 1918 года).

Новая власть предложила С.И. Щукину стать хранителем музея и экскурсоводом. Ему было разрешено поселиться с оставшимися в Москве членами семьи в домике привратника при дворце Трубецких.

Не сумев адаптироваться к новому социальному строю, в начале августа 1918 года С.И. Щукин, через оккупированную немцами Украину выезжает в Германию, а в 1919 году перебирается во Францию. Суммы, с довоенных времен хранившиеся в западных банках для покупки картин, обеспечили ему возможность скромно доживать свой век в Париже. В его квартире продолжали собираться соотечественники. Здесь бывали Бенуа, Дягилев, Николай Рябушинский. Вдали от Родины С.И. Щукин полностью отошел от дел, хотя многие по-прежнему обращались к нему за советом или консультацией.

В конце 1920-х годов в связи с решением Советского правительства реализовать за границей некоторые художественные ценности начались процессы о собственности на эти предметы искусства. Ходили слухи, что Щукин собирается судебным порядком вызволить свои коллекции. На эти слухи С.И. Щукин ответил: «…Я собирал не только и не столько для себя, а для своей страны и своего народа. Что бы на нашей земле ни было, моя коллекция должна оставаться там».

Сергей Иванович Щукин скончался в восьмидесятичетырехлетнем возрасте в 1936 году и был похоронен в Париже.

Сегодня коллекция, созданная С.И. Щукиным менее чем за 20 лет, оценивается от $ 5 до $ 10 млрд.